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B證監管升級——B證企業如何提升質量管理水平和合規能力

  • 2024-02-22 14:38
  • 作者:錢朋?項煒剛
  • 來源:中國醫藥報

《關于加強藥品上市許可持有人委托生產監督管理工作的公告》(以下簡稱《公告》)對委托生產的許可管理、質量管理及監督管理均提出高標準、嚴要求,與《藥品上市許可持有人委托生產現場檢查指南》(以下簡稱《檢查指南》)以及《藥品上市許可持有人落實藥品質量安全主體責任監督管理規定》(以下簡稱《持有人監管規定》)等制度協同發力,對督促藥品上市許可持有人(以下簡稱持有人)落實主體責任,保證藥品全生命周期質量安全,推動醫藥產業高質量發展等均具有重要意義。


在對藥品委托生產主體責任監管逐步加強的背景下,持有人在委托生產活動中應謹慎選擇受托生產線,儲備關鍵崗位人員,優化文件與記錄管理,對照要求開展全面自查,以提升質量管理水平和持續合規能力。


全面審核受托生產線


過往實踐中,部分在人員配備、生產經驗、管理體系、責任承擔等方面有所欠缺的企業利用地方監管尺度差異取得B類藥品生產許可證(以下簡稱B證),卻缺乏能力充分落實其作為持有人的全生命周期監督管理責任。對此,《公告》第一條提高了B證核發與變更的門檻,要求“申請人所在地省級藥品監管部門嚴格審核申請材料,嚴格審核受托生產企業所在地省級藥品監管部門出具的藥品GMP符合性檢查告知書與同意受托生產的意見?!痹摋l款強調申請材料中告知書、同意受托生產意見是B證嚴格審查的重點,申請人不可減免資料、缺項報批。


同時,《公告》第三條對出具告知書的不同情形作出了細化要求:嚴格審查企業接受委托生產的申請材料,并按照藥品GMP符合性檢查有關要求組織開展現場檢查,出具告知書;結合既往檢查和風險研判情況,依據對同一劑型或者同一生產線的檢查結果提供相關告知書。該條款一方面壓實屬地監管責任,在要求申請人所在地藥監部門嚴把“審核關”的同時,也要求受托方所在地藥監部門對屬地生產企業是否具備受托生產條件做好監督工作;另一方面有益于規范藥品GMP符合性檢查工作,將不同地區 GMP 檢查結果發布方式統一為以“告知書”的形式送達被檢查企業。


對此,筆者建議B證企業在選擇受托生產線時除考慮該生產線的設備、產能、成本等方面外,還應對以下因素進行考量,以免“入坑”。


一是生產線接受檢查情況。按照《藥品生產監督管理辦法》第五十五條要求,藥品監管部門對不同藥品生產企業采取不同檢查頻次,應當在三年內對本行政區域內除特殊藥品之外的藥品生產企業全部進行檢查。因此,不同狀態的受托生產線取得告知書的工作量皆有區別。例如,若生產線尚未接受藥品GMP符合性檢查,則通過檢查后方可取得告知書;若生產線三年內已通過藥品GMP符合性檢查,但無告知書,則需向所在地省級藥監部門申請告知書,此時直接取得告知書的可能性較高;若生產線已通過藥品GMP符合性檢查,但檢查時間已超過三年,則所在地省級藥監部門通常會結合既往檢查和風險研判情況決定是否現場開展藥品GMP符合性檢查后再出具告知書。


二是專用及特殊共線生產情況。依據《公告》第十三條關于共線生產管理的要求, 持有人和受托生產企業共同制定污染控制措施,排查污染和交叉污染風險。對此,建議B證企業首先排除法律法規禁止的共線情形,如:《藥品生產質量管理規范》第四十六條規定的專用生產線,以及產品適用人群沖突的共線情形(如兒童用藥與兒童禁用藥品共線,孕婦用藥與孕婦慎用藥品共線)。另外,B證企業還應謹慎選擇具有特殊共線情形的生產線,避免因工作內容多、評估難度大、控制要求高而導致前期研究評估與后期監督管理成本陡增。例如:無活性制劑品種與激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品制劑品種共線,中藥產品與化學藥品共線,最終滅菌產品與非最終滅菌產品共線等。


因此,B證企業可根據生產要求、質量控制、項目進度、各類成本等,綜合選擇適宜的受托生產線,其中三年內通過藥品GMP符合性檢查或接受檢查(注冊、監督、集采等)頻次較高且檢查結果符合要求的生產線在產品商業化生產方面更具時間優勢;無禁止及特殊共線情形的生產線就風險防控而言更易受到委托加工的青睞。


配備符合要求的人員


《公告》第八條要求:“持有人應當設立職責清晰的管理部門,配備與藥品生產經營規模相適應的管理人員?!迸c此同時,《檢查指南》第1.2條提出“配備與藥品生產經營規模相適應的、足夠數量并具備相應資質能力(含學歷、培訓和實踐經驗)的人員”的檢查要求。上述條款加強了對管理人員數量的關注程度,尤其是在委托生產品種數量較多或工藝復雜的情況下,配備與生產經營規模相適應的人員將為實際履行現場指導與審核的職責提供保證。


與此同時,對比《藥品生產質量管理規范》第二十二條、第二十三條、第二十五條對關鍵崗位人員資質及主要職責的要求,《公告》對委托生產特殊品種的持有人關鍵崗位人員的從業年限與履職經歷均設立更高標準,將無菌藥品生產負責人的從業年限從三年提高至五年,且要求特殊品種的生產負責人、質量負責人、質量受權人均需具有同類型制劑產品三年以上生產和質量管理的實踐經驗。


人員要求在數量和資質方面的雙重升級,將導致申請人取得B證的難度增加;加之關鍵崗位人員(生產負責人、質量負責人、質量受權人)出于職業規劃的考量,不傾向于選擇產業鏈整合能力薄弱及體量缺乏優勢的純委托生產企業,故上述條款可能成為此類申請人進入特殊品種生產領域的試金石。


對此筆者建議,B證企業在持有多個委托生產品種或委托生產品種工藝復雜的情況下,針對實際工作需要配備數量足以支撐審核、指導、監督等委托活動有序開展的人員。首先應配備五大關鍵崗位人員,包括企業負責人、生產負責人、質量負責人、質量受權人、藥物警戒負責人,且上述人員須為全職。根據《檢查指南》第1.7條,企業負責人、生產負責人不得兼任質量負責人或質量受權人,以確保上述人員相互獨立、各司其職。其次,《公告》明確關鍵崗位人員應具備從事藥品生產和質量管理的實踐經驗,B證企業應注意審查“研發工作、質量檢驗工作經驗”不等同于“藥品生產實踐經驗”。同時,根據《檢查指南》第1.14條,質量受權人還需具備質量檢驗工作經歷,此點在質量負責人兼任質量受權人時易被忽略。另外,藥物警戒負責人應滿足《檢查指南》第1.17條“具有三年以上從事藥物警戒相關工作經歷”的要求。


優化文件管理


《公告》對B證企業的質量管理方面提出高標準、嚴要求。對此,建議B證企業健全并完善與受托企業的質量管理體系文件有效銜接的文件與記錄管理制度,根據《公告》第十七條及《檢查指南》,針對定期供應商審核,定期受托方審核,上市后變更控制體系建立、變更管理,共線生產風險評估和清潔驗證,重大偏差和檢驗結果超標調查處置,風險管理計劃,藥品追溯、年度報告,藥物警戒,培訓考核等方面,制定相關制度,以確保藥品全生命周期的文件與記錄真實有效、有據可查。由于B證企業與受托方間的文件規定存在差異,以及文件轉移對接審核不及時等原因,質量管理體系銜接易在B證企業初建委托生產質量管理體系時出現問題。故同時建議B證企業與受托企業加強溝通交流,以保證雙方文件在批號規定、偏差分類、溝通時限和頻次要求等方面的一致性。


《公告》第八條要求:“持有人應按規定與受托生產企業簽訂質量協議和委托生產協議?!睂Υ?,B證企業首先應準確區分質量協議與委托協議的區別。委托協議是持有人與受托方就開展藥品生產活動、規范各自權利義務達成的商業性協議;而質量協議是藥品委托與受托生產關系所涉及各方主體之間有關如何在GMP合規情況下生產藥品的全面約定,重點在于保證雙方有效履行藥品質量保證義務。


在簽訂質量協議時,應當適用于國家藥監局發布的《藥品委托生產質量協議模版(2020 年版)》,同時結合委托人與受托人的實際情況簽訂質量協議。在此需要關注的是,B證企業不得通過質量協議向受托生產企業轉嫁依法應當由持有人履行的義務和責任。


另外,B證企業和受托人在藥品全生命周期內可能因利益分歧產生矛盾,故建議其與受托方在建立委托關系時簽署明確的書面協議,詳細規定各自權利義務分配和法律風險分擔機制,著重關注合同解除、變更,違約責任,商業保險,知識產權等重要條款,為合作提供背書和支撐。


《公告》第十六條還要求,“各省級藥品監管部門應當加強政策宣貫,督促持有人對照《持有人監管規定》和本公告要求開展全面自查?!惫式ㄗhB證企業參照該條款、《檢查指南》與《藥品生產質量管理規范》第十一章“委托生產與委托檢驗”中的要求,開展全面內部審查并形成自查報告。對照規定查漏補缺有利于增強企業的材料清晰度,節約申報環節的溝通成本與時間成本。

[泰和泰(南京)律師事務所 錢朋?項煒剛]


本文僅代表作者觀點,不代表本站立場。

(責任編輯:陸悅)

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